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    公开号:WO1989006232A1
    申请号:PCT/JP1988/001343
    申请日:1988-12-27
    公开日:1989-07-13
    发明作者:Mitsuhiro Konishi；Hiroshi Tanaka；Michio Terasawa；Hiroshi Ochi
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ブタジェン化合物ぉょびその医薬用途
    [0003] 「技術分野」
    [0004] 本発明は、 新規かっ医薬として有用なブタジェ ン化合物、 そ の薬理学的に許容されぅ る塩ぉょびその医薬用途に閡する。
    [0005] 「背景技術」
    [0006] ケ ミ カゾレ ' ァ ン ド · フ ァ ーマシューテ ィ カル · ブレテ ィ ン (Chem. Pharm. Bull. ) 第 1 2卷（11) 1344〜 1351ぺージ （1964) にはグリ ニャ試薬にょるキナゾリ ジニゥムブロマィ ドの開環反 応にょり 1 — ( 2 —ピリ ジル） 一 4 —フェニルー 1 , 3 —ブタ ジェンが得られることが、 Chem. Pharm. Bull. , 第 1 3卷 （ 4 ) 503 〜510 ぺージ （ 1965 ) には、 フェニルマグネシゥムブロマ ィ ドにょるモノ メ チルキナゾリ ゥムブロマィ ドの開環反応にょ り 、 1 一 （ 3 —メ チル一 2 — ビリ ジル） ー 4 ー フ ェニル一 1 > 3 —ブタジェンまたは 1 一 （ 2 —ビリ ジル） ー 2 —メチルー 4 ーフェニル一 1 , 3 —ブタジェンが得られることカく、 Chem.
    [0007] Pharm. Bull., 第 26巻 （ 8 ) 2334〜2339ぺージ （ 1978 ) には、 グリ ニャ試薬にょるべンゾ 〔 a 〕 ーぉょびべンゾ 〔 b 〕 キノ リ ジニゥムブロマィ ドの開環反応にょり、 2 — ( 4 —フヱニルー 1 , 3 —ブタ ジェニル） キノ リ ンまたは 1 一 （ 4 ーフ ェニルー 1 , 3 —ブタジェニル） ィ ソキノ リ ンが得られることが、 また、 米国特許第 2427286号明細書には、 2 —シンナ ミ リデン— 2 — ビコ リ ン、 すなゎち、 1 — ( 2 — ビ リ ジル） ー 4 一 フ ェニルー 1 , 3 —ブタジェンなどが殺虫作用を有することが開示され、 さ らに、 ジャーナル ' ォブ ' メディ シナゾレ ' ケ ミス ト リ ィ （ J . Med. Chem. ) 第 1 9巻 （ 9 ) 1079〜1088ぺ一ジ （ 1978 ) にはモ ルモッ ト捕体の阻害剤の合成中間体として 1 — ( 3 —または 4 —ピリ ジル） 一 4 —フヱニル （置換基としてジク ロロ、 ニ ト ロ、 フヱニルを有することも'ぁる） 一 1 , 3 —ブタジェンが記載さ れてぃる。
    [0008] ところで、 最近ァラキ ドン酸カスケードとして知られてぃる ょぅに、 ァラキ ドン酸の代謝経路ぉょびその代謝物の化学が顕 奢な進歩をみせ、 5 —リボキシゲナーゼの作用にょり生成する 過酸化不飽和脂肪酸ロィ コ ト リ ェン類が炎症ぉょびァレルギー に重要な役割を果たしてぃることが明らかとなってきた。
    [0009] ロィ コ ト リ ェン類は強ぃ気管支収縮作用を有してぉり、 I型 ァレルギー反応を引きぉこす S R S— A (slow reacting substance of anaphylaxis)と同一物質でぁることが知られてぃる。
    [0010] また、 ロィ コ ト リェン類は強ぃ血管収縮作用を有し、 血管痙 攣、 虚血、 高血圧なども引きぉこすことが知られてぃる。
    [0011] したがって、 これら疾患を治療するために 5 —リ ポキシゲナ ーゼの作用を阻害する活性を有する化合物の出現が望まれてぃ る。
    [0012] 「発明の開示」
    [0013] ' 本発明者らば 5 —リ ボキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物 を提供するべく銳意研究を重ねた結果、 フニニル基に置換基と してォキシ基を有した 1 —フェニルー 1 , 3 —ブタジェン化合 物がすぐれた阻害作用を有し、 医薬として有用でぁることを見 岀し、 本発明を完成させるに至った。
    [0014] すなゎち、 本発明はー般式 I
    [0015] Het-CH = CH-C = CH-(/ 、'》 (I)
    [0016] 、(R2)n
    [0017] (式 Φ、 R 1 は水素、 低級ァルキル、 カルボキ シ低級ァルキル ァ ミ ノ低級ァルキル、 モノ —も し く はジー低級ァルキルァ ミ ノ 低級ァルキル、 ァラルキルを、 n個の R 2 はそれぞれハロゲン 低級ァルキル、 低級ァルコキシ、 水酸基を、 R3 は水素、 低級 ァルキルを、 H e tは、 ピリ ジル、 N—低級ァルキルピリ ジニゥ ム、 キノ リ ル、 4 一ォキソ一 3 H—キナゾリ ルを、 nは 0また は 1〜 4の整数を示す。 但し、 nが 2〜 4の整数を示すとき、 n個の R2 は同ーまたは異なってぃてもょぃ。 ）
    [0018] で表ゎされるブタジェ ン化合物ぉょびその塩に関する。
    [0019] 上記式 （ I ) 中、 低級ァルキルと してはメ チル、 ェチル、 プ ロピル、 ィ ソプロビル、 ブチル、 第 3級ブチルなどの炭素数 1 〜 4のものなどが、 低級ァルコキシと してはメ トキシ、 ェ トキ シ、 プロポキ シ、 ィ ソプロボキ シ、 ブ トキシ、 第 3級ブ トキシ などの炭素数 1〜 4のものなどが、 ハロゲン原子としては塩素、 臭素、 フ ッ素、 ョゥ素が、 ァラルキルと してはべンジル、 2— フェニルェチル、 1 —フェニルェチル、 3—フェニルプロ ピル、 4ーフヱニルブチルなどカ カルボキシ低級ァルキルにぉける 低級ァルキル部分は前記低級ァルキルと同様でぁり、 カルボキ シ低級ァルキルと してはカルボキシメ チル、 2 —カルボキシェ チル、 3 —カルボキ シプロビル、 4—カルボキ シブチルなどが、 ァ ミ ノ低級ァルキルにぉけるァルキル部分は前記低級ァルキル と同様でぁり、 ァ ミ ノ低級ァルキルと してはァ ミ ノ メ チル、 2 ーァ ミ ノ ェチル、 3 —ァ ミ ノ プロ ピル、 4 —ァ ミ ノ ブチルなど が、 モノ 一もし く はジ一低級ァルキルァミノ低級ァルキルにぉ ける両低級ァルキル部分は前記低級ァルキルと同様でぁり、 モ ノ 一も し く はジー低級ァルキルァ ミ ノ低'級ァルキルとしてはメ チルァ ミ ノ メ チル、 2 —メ チルァ ミ ノ ェチル、 3 —メ チルァ ミ ノ プロ ビル、 4 ーメ チルァ ミノ ブチル、 ェチルァ ミノ メ チル、 2 —ェチルァ ミ ノ ェチル、 4 —ェチルァ ミノ ブチル、 プロ ビル ァ ミノ メ チル、 2 —プロビルァ ミノ ェチル、 4 —プロ ピルァ ミ ノ ブチル、 ブチルァ ミノ メ チル、 2 —ブチルァ ミノ ェチル、 4 ーブチルァ ミノ ブチル、 ジメチルァ ミ ノ メ チル、 2 —ジメ チル ァ ミ ノ ェチル、 3 —ジメ チルァ ミノ プロ ピル、 4 ージメ チルァ ミノ ブチル、 ジェチルァ ミ ノ メ チル、 2 —ジェチルァ ミノ ェチ ル、 4 ージェチルァ ミノ ブチル、 ジプロ ビルァ ミノ メ チル、 2 ージプロビルァ ミノ ェチル、 4 —ジプロビルァ ミ ノ ブチル、 ジ ブチルァ ミ ノ メ チル、 2 —ジブチルァ ミノ ェチル、 4 一ジブチ ルァ ミノ ブチルなどが、 N—低級ァルキルピリ ジニゥムにぉけ る低級ァルキル部分としては、 前記と同樣の低級ァルキルなど がそれぞれぁげられる。
    [0020] 本発明のー般式 （ I ) の化合物の塩としては薬理学的に許容 されるものでぁれぱょ く、 たとぇば酸付加塩 （塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 フマール酸塩、 マレィ ン酸塩、 コ ハク酸塩、 洒石酸塩、 P — トルェンスルホン酸塩などの無機酸 または有機酸との付加塩） 、 金属塩 （ナ ト リ ゥム塩、 カリ ゥム 塩、 カルシゥム塩、 ァルミニゥム塩など） 、 第 4級ァンモニゥ ム塩、 ァ ミ ンとの塩 （ ト リ ェチルァ ミ ンとの塩など） 、 ァ ミ ノ 酸付加塩 （ リ ジン、 グルタ ミ ンなどとの塩） などがぁげられ、 また、 Het-が N—低級ァルキルピリ ジニゥムの場合、 ハロゲン との塩を形成する。
    [0021] 本発明のー般式 （ I ) の化合物ぉょびその塩は水和物の態様 でも存在し得、 本発明はかかる水和物をも包舍するものでぁる。 本発明の—般式 （ I ) の化合物には、 シス体、 ト ラ ンス体の 幾何異性体ぉょびそれらの混合物が存在し、 本発明はそれらを 包舍するものでぁる。
    [0022] 本発明にょれば、 一般式 （ I ) の化合物は、 たとぇば次のょ ぅな方法にょり製造することができる。
    [0023] 方法 A
    [0024] ー般式 （ I ) の化合物のぅ ち！？ 1 が低級ァルキルまたはァラ ルキルでぁる化合物は、 ー般式
    [0025] Het-CH2P+(~^ S)3 ' - ( Π )
    [0026] 〔式中、 Xはハロゲン原子 （塩素、 臭素、 ョゥ素、 フ ッ素） を 示し、 Het は前記と同義でぁる。 〕
    [0027] で表ゎされるゥ ィ ティ ッ ヒ （Wittig) 試薬 〔以下、 化合物 （ Π ) とぃぅ 〕 とー般式
    [0028]
    [0029] (式中、 β4は R1にぉける低級ァルキルまたはァ ラルキルでぁり、 他の記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0030] で表ゎされる化合物 〔以下、 化合物 （m) とぃぅ 〕 とをゥ ィ テ ィ ッ ヒ反応に付すことにょり得られる。 反応は、 通常ビス ト リ メ チルシ リ ルァ ミ ンリ チゥム塩などの 脱酸剤を用ぃ、 テ ト ラ ヒ ド πフラン、 ジメ チルホルムァ ミ ドな どの反応に不活性な溶媒中、 好ましく は窒素気流下に— 5 0 'C から室温で、 数時藺から約 2 4時間で進行する。 ' 原料化合物 （ H) はー般式
    [0031] Het-CH2X (IV)
    [0032] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0033] で表ゎされる化合物と ト リ フェニルホスフ ィ ンをべンゼン、 ト ルェ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ チルホルムァ ミ ドなどの反 応に不活性な溶媒中、 室温から約 1 5 0 てで、 約 8〜約 2 4時 間反応させることにょり、 また原料化合物 （ ΠΠ はー般式 （V)
    [0034]
    [0035] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0036] で表ゎされる化合物 〔以下、 化合物 （V ) とぃぅ 〕 とー般式
    [0037] 3 -CH2CH0 (VI)
    [0038] (式中、 R3は前記と同義でぁる。 ）
    [0039] で表ゎされる化合物とをァルカ リ （水酸化ナ ト リ ゥムなど） の 水溶液中、 氷冷下から約 8 0 'Cの温度で 3 0分から数日間反応 させることにょり得られる。
    [0040] 方法 B
    [0041] 方法 Aにょり得られる化合物は、 またー般式
    [0042] Het-CHs (W)
    [0043] (式 Φ、 He は前記と同義でぁる。 ） で表ゎされる化合物と化合物 （ m ) とを、 たとぇば大過剰の無 水酢酸中で 1 0 〜 7 2時間還流させることにょって製造するこ とができる。
    [0044] 方法 c
    [0045] ー般式 （ I ) の化合物のぅ ち R1が低級ァルキルまたはァ ラル キルでぁり、 R3が水素原子でぁる化合物は、 一般式
    [0046] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0047] で表ゎされる化合物 〔以下、 化合物 （1) とぃぅ 〕 とー般式
    [0048] Het-CH=CH-CH0 ( K)
    [0049] (式中、 Het は前記と同義でぁる。 ）
    [0050] で表ゎされる化合物 〔以下、 化合物 （ IX) とぃぅ 〕 とを反応さ せることにょり得られる。
    [0051] 反応は方法 Aと同様の条件下に進行する。
    [0052] 原料化合物 （ ) は化合物 （ V ) を水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム などの還元剤にて還元してァルコール体とした後、 塩化チォニ ルなどにょり ク ロ リ ド体とし、 これと ト リ フヱニルホスフ ィ ン とを反応させることにょり、 また、 化合物 （ K) はたとぇば、 ク ロ ロァセ トァルデヒ ドと ト リ フェニルホスフ ィ ンをク ロ ロホ ルム中で反応させ、 ゥ ィ ティ ッ ヒ試薬とし、 次ぃで水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にて処理することにょってィ リ ド体を合成し、 こ れとー般式
    [0053] Het-CHO (X) (式中、 He t は前記と同義でぁる。 ）
    [0054] で表ゎされる化合物と反応させることにょり得られる。
    [0055] 方法 D
    [0056] —般式 ( I ) の化合物のぅ ち、 He t が N—低級ァルキルピリ ジニゥムでぁる化合物は、 ー般式 (XI )
    [0057]
    [0058] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0059] で表ゎされる化合物と一般式
    [0060] R 5 - Y (X Π )
    [0061] (式中、 β 5は低級ァルキルを、 Υは陰ィ ォン残基を示す。 ） で表ゎされる化合物とを反応させることにょり得られる。
    [0062] 反応は、 通常無溶媒中もしく はクロロホルム、 ブタノ ールな どの反応に不活性な溶媒中、 室温から 2 0 0 'Cで数時間から数 Η閩で進行する。
    [0063] 方法 Ε
    [0064] ー般式 （ I ) の化合物のぅ ち、 R 1が水素原子でぁる化合物は 方法 A〜 Dにょり得られるー般式
    [0065] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0066] で表ゎされる化合物をジク ロロメタン、 ク ロロホルムなどの反 応に不活性な溶媒中、 氷冷下から室温で約 1 〜 1 0 当量の三臭 化ホゥ素と 3 0分から数時間反応させることにょり得ることが できる。 この場合、 臭化水素酸塩などの塩と して得られるカ これらは炭酸水素ナ ト リ ゥムなどにょり中和して目的物とする ことができる。
    [0067] 方法 F
    [0068] ー般式 （ I ) の化合物のぅ ち、 R 1がカルボキシ低級ァルキル、 ァ ミ ノ低級ァルキルまたはモノ 一も し く はジ一低級ァルキルァ ミノ低級ァルキルでぁる化合物は、 方法 Eにょり得られるー般 式
    [0069]
    [0070] (式中、 各記号は前記と同義でぁる。 ）
    [0071] で表ゎされる化合物とー般式
    [0072] R 6— Z (XV)
    [0073] (式中、 R 6はカルボキシ低級ァルキル、 ァ ミノ低級ァルキルま たはモノ ーもし く はジー低級ァルキルァ ミノ低級ァルキルを、 Zは陰ィォン残基を示す。 ）
    [0074] で表ゎされる化合物 〔以下、 化合物（XV)とぃぅ 〕 とを反応させ ることにょり得られる。
    [0075] 反応は、 通常化合物（XV)を過剰にしてべンゼン、 トルェ ン、 ァセ ト ン、 ジメ チルホルムァ ミ ド、 メ チルェチルケ ト ンなどの 反応に不活性な溶媒中、 ト リ ヱチルァ ミ ン、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸カ リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ゥムなどの脱酸剤の存在下、 室 温から約 1 0 Q 'Cの温度で進行する。 このょぅにして得られた本発明のー般式 （ I ) の化合物は再 結晶法、 クロマ ト法などの常法にょり単離精製することができ る。
    [0076] また、 本発明のー般式 （ I ) の化合物ば無機酸 （塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 リ ン酸など） 、 有機酸 （フマール酸、 マレィ ン 酸、 コハク酸、 酒石酸、 p— トルェンスルホン酸など） と常法 にょり処理することにょり、 前記した酸付加塩とすることがで きる。 また、 分子内にカルボキシル基を有する場合は、 金属水 酸化物 （水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ゥム、 水酸化カルシゥ ム、 水酸化ァルミ ニゥムなど） 、 水酸化ァンモニゥム、 ァ ミ ン
    [0077] ( ト リ ェチルァ ミ ンなど） 、 ァ ミ ノ酸 （リ ジン、 グルタ ミ ンな ど） と常法にょり処理することにょり前記した対応する塩とす る こ とができる。
    [0078] 以下、 本発明のブタジェン化合物にっぃての 5—リ ボキシゲ ナーゼ作用阻害活性、 脂質過酸化防止作用、 ロィ コ ト リェン D4 拮抗作用、 ヒスタ ミ ンぉょび S R S— Aの遊離阻害活性の試験 ぉょびそれらの結果を示す。
    [0079] なぉ、 表中の対照薬は 6— （ 1 2—ヒ ドロキシ一 5 , 1 0— ドデカジニル） 一 2 , 3 , 5— ト リ メ チル一 1 , 4ーべンゾキ ノ ン （ A A— 8 6 1 ) を示す。
    [0080] 試験例 1
    [0081] 5—リ ポキシゲナーゼ作用阻害活性
    [0082] 試 験
    [0083] 越智らの方法 〔J. Biol. Chem. , 第 2 5 8巻、 第 5 7 5 4〜 5 7 5 8頁 （ 1 9 8 3年） 参照〕 に準じて、 モルモ ッ ト腹腔多 形核白血球 105, 000 X g上清画分を調製し、 ァラキ ド ン酸から の 5 — ヒ ドロキシェィ コサテ ト ラェ ン酸 （ 5 — H E T E ) 産生 能を測定した。
    [0084] 体重約 5 0 0 gの雄性モルモ ッ トに 1 10量 （ 1 0 ml/100 g体重） の 2 %カゼィ ン溶液を腹腔内注射し、 1 6〜 1 8時間 後に開腹し、 腹腔内浸出液を採取し、 次ぃで 1 0 m Mリ ン酸緩 衝液 （pH7. 4 ) を舍む生理食塩水で 2画腹腔内を洗浄した。 得 られた浸出液と洗浄液を集め、 1 5 O X gで 5分間遠心し、 沈 渣に 0. 2 %食塩水を加ぇ、 低張処理をして混入した.赤血球を溶 血させた。 これに 1. 6 %食塩水を加ぇて等張に戻してから同樣 に遠心し、 5 O m M Hepes緩衝液 （ρΗ8· 0 ) に懸濁後、 超音波 処理 （Branson sonif ier, model 185)を行った。 10, 000 X gで 1 0分間遠心し、 その上清をさ らに 105，000 X gで 6 0分間遠 心分離し、 得られた上清を 5 —リ ボキシゲナーゼ画分とし、 使 用まで - 7 0 てにて凍結保存した。
    [0085] 反応液は、 5 O m M ？ ris—塩酸緩衝液 （PH7. 3 ) 中に、 5 ー .リ ポキシゲナーゼ :'爾 '分 （ 0. 5 m 蛋白） 、 3, 4 〃 M 〔 1 — 1 4 C〕 ァラキ ドン酸 ( 4 0 n C i、. mersham International) 、 1 m M塩化カルシゥ j、 2 m Mの A T P (ァデノ シン三リ ン酸） ぉ ょび 1 m Mグル チォンを舍み、 全量を 0. 2 mlとした β ジメ チ ルスルホキシ ドに溶解した被検化合物と上清画分を 3 0 て、 2 分間プレィ ンキュべーショ ンした後、 " Cーァラキ ドン酸を添 加し、 3 0 て、 3分藺反応した。 0. 4 Μクヱ ン酸溶液 2 0 を 加ぇて反応を停止させ、 反応生成物をヱチルヱーテル 1 mlにて 抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥム 0. 5 を混和し軽く遠心した。 その上清 0.6 mlを別の試験管に移し、 乾固後、 クロロホルムー メ タノール （2 ： 1 ) 5 0 ^に溶解し、 シリ カゲルプレート (Whatman, LK5DF)にスポ ッ ト した。 プレー トには予め標準品の ァラキ ドン酸、 プ口スタグランジン B 2 、 5—ぉょび 1 2— H E T Eをマーカーとしてスポ ッ ト した。 ェチルェ一テル—石油 ェーテルー酢酸 （ 8 5 ： 1 5 ： 0. 1 ) の展開溶媒を用ぃて蘀層 ク ロマ トを 亍ぃ、 リニァ ' ァナラィザー （Berthoid, model LB 282)にょり 5— H E T E生成量を求めた。
    [0086] to
    [0087] 被検化合物の 5—リ ボキシゲナーゼ阻害作用を 5— Η Ε Τ Ε 産生に対する 5 0 %抑制濃度 （ I C5。， M) で求め、 結果を第 1表にまとめた。
    [0088] 第 1表 被検化合物 5—リ ポキシゲナーゼ阻害能
    [0089] I Cso (M) 実施例 2 5の化合物 3 X 1 0 -8
    [0090] 実施例 3 1の化合物 7〜 9 X 1 0 -8
    [0091] 実施例 3 3の化合物 5 X 1 0 - 8
    [0092] 実施例 3 8の化合物 4 X 1 0 '8
    [0093] 実施例 4 0の化合物 4 X 1 0 "8
    [0094] 実施例 5 2の化合物 5 X 1 0 - 8
    [0095] 対 照 薬 3 X 1 0 —7 第 1表から明らかなょぅに、 本発明の化合物はぃずれも対照 薬に比べ顕著に優れた 5 —リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示 した。
    [0096] 試験例 2
    [0097] 脂質過酸化防止作用
    [0098] 験
    [0099] 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田ぉょび安田の方法 (Biochim. Biophys. Acta, 第 4 8 9巻、 第 1 6 3頁 （1977年） 参照〕 にょり行った。 すなゎち、 体重 2 0 0 g前後の雄性ラ ッ トを用ぃ、 常法にょり肝ミ ク ロゾーム懸濁液を調製し、 これを ァスコルビン酸 1 0 0 μ Μぉょび硫酸第ー鉄 2 0 u Mの存在下 に、 3 7 'Cで 6 0分間反応した後、 生成したマロ ンジァルデヒ ドの量をチォバルビッール酸法にょり測定した。 被検化合物は 反応前に添加した。
    [0100] .
    [0101] 被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロ ンジァルデ ヒ ド生成に対する 5 0 %抑制濃度 （ I C 50, M ) で求め、 結果 を第 2表にまとめた。
    [0102] 第 2表 被検化合物 脂質過酸化防止作用
    [0103] I Cs。 （M) 実施例 4 0 の化合物 1 〜 3 X 1 0 7 実施例 4 1 の化合物 1 〜 3 X 1 0 ― 7 実施例 4 の化合物 1〜 3 X 1 0 - 7 実施例 4 5 の化合物 1 〜 3 X 1 0 7 実施例 4 6 の化合物 1 〜 3 X 1 0 - 7 実施例 4 7 の化合物 1 〜 3 X 1 0 - 7 試験例 3
    [0104] ロィ コ ト リ ェン D 4 ( L T D J掊抗作用 雄性モルモ ッ ト画腸を摘出し、 常法にょり画腸標 を作成し た。 標本は浴温 3 7 °Cで空気を通気した 1 0 mlのタィ ロード栄 養液を入れたマグヌス管中に 0. 7 5 gの食荷をかけて懸垂した < 標术の下端ば固定し、 上端を等張 ト ラ ンスデューサ （ C P — 2 U— 3 3 , Midori Precision) に連結して等張牲にその収縮を 記録計 （ R — 1 4， 理化電機） に記録した。 5 X 1 0 —1。 Mの L T D 4 (PAESBL GmbH ί Co)にょる面腸収縮反応が安定した後. 被検液の抗 L T D 4 作用を調べた。 被検液の前処置時間は 2分 とし、 被検液存在下の L T D 4 5 X 1 0 -10 Mにょる収縮の程 度を被検液無添加時の収縮と比較した。 なぉ、 栄養液中には 5 X 1 0 — 7 Mァ トロピンを加ぇた。
    [0105] 結果
    [0106] L T D . 拮抗作用を 5 0 %抑制濃度 （ I C 5。， gノ ml) で表 ゎし、 第 3表に示した。
    [0107] 第 3表
    [0108] L T D 4 拮抗作用
    [0109] I C 5。 （ g /ml ) 実施例 3 1 の化合物 3. 1 X 1 0 -7 試験例 4 感作モルモ ッ ト肺からのヒスタ ミ ンぉょび S R S — Aの遊離 胆害活性
    [0110] 皿
    [0111] 雄性モルモ ッ トに 1 0 %卵白ァルブミ ンを腹腔内ぉょび皮下 に 1 ずっ投与して感作した。 3週間後の動物を放血致死させ、 肺勳脈を介して 5 のタィ 口ー ド液で肺を複流し血液を除去し た。 摘出肺から気管ぉょび大きぃ気管支を除き、 細切した。 肺 組織 1 gに 4. 5 のタィ ロ一 ド液ぉょび 0. 5 の被検液を加ぇ 3 7 て で 1 5分間保持した後、 0. 0 5 の 1 %卵白ァルブ ミ ン を加ぇ、 さ らに 3 7 'Cで 5分間保持した。 その後、 反応液を遠 心分離し、 1 の上清に 0. 1 の 4 Nを加ぇて除蛋白後、 Shore らの蛍光法で ヒ スタ ミ ンを定量した。 S R S — Aは残りの上清 から 1 0— 6Mメ ピラ ミ ンぉょび 5 X 1 0—7M硫酸ァ ト ロピン水 和物 （和光純薬） の存在下にモルモ ッ ト画腸で定量した。
    [0112] 結果
    [0113] ヒ スタ ミ ンぉょび S R S — Aの遊離阻害活性を百分率で表ゎ し、 第 4表に示した。
    [0114] 第 4表 用量 （ M) ヒス夕ミン の遊離 SBS-Aの遊離 阻害活性 ) 阻害活性（％) 実施例 3 1 の化合物 1 2 0. 0 3. 8
    [0115] 1 0 0 4 7. 3 1 0 0 4 5. 8 1 0 0 **
    [0116] ** ： < 0. 0 1 このょぅに末発明のブタジェン化合物ぉょびその塩はヒ トを はじめとするゥマ、 ゥ シ、 ブタ、 ィ ヌ、 マゥス、 ラ ッ ト、 モル モッ ト等の勖物に対して顕著な 5 —リ ポキシゲナーゼ作用阻害 活性、 脂質過酸化物防止作用、 ロ ィ コ ト リ ェ ン D 4 拮抗作用、 ヒスタ ミ ンぉょび S R S— Aの遊離活性を有する。
    [0117] また本発明のブタジェン化合物ぉょびその塩は低毒性でぁり、 たとぇば本発明の実施例 3 1 の化合物の急性毒性値 （ L D 5 0 , d d系雄性マゥス） は経ロ投与で > 1 , 0 0 0 mg Z kgでぁり、 また腹腔内投与で > 3 0 0 nig / kgでぁった。
    [0118] 以上、 明らかにしたょぅに、 本発明のブタジヱン化合物ぉょ びその塩はヒ トをはじめとするゥマ、 ゥシ、 ブタ、 ィ ヌ、 マゥ ス、 ラ ッ ト、 モルモ ッ ト等の動物の気管支喘息、 ァ レルギー性 疾患 （ァ レルギ一性鼻炎など） 、 免疫性疾患 （自己免疫不全症、 感染症など）、 炎症性疾患 （関節リ ゥマチ、 強直性脊椎炎など）、 乾癬、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 血拴症などの各種疾患に対 する治療薬として有用でぁる。
    [0119] 本発明のブタジェン化合物ぉょびその塩の投与量は疾病、 患 者の重篤度、 薬物に対する忍容性などにょり異なるが、 通常成 人 1 日ぁたり 5 〜 5 0 O m の量でぁり、 これを 1面または分割 して投与するのがょぃ。 投与に際しては投与ルー トに適した任 意の彤態をとることができる。
    [0120] 本発明のブタジヱン化合物ぉょびその塩は任意慣用の製剤方 法を用ぃて投与用に調製することができる。 従って、 本発明は 少なく とも 1種のブタジェン化合物またはその塩を舍有する医 薬組成物をも包舍するものでぁる。 このょぅな組成物は任意所 要の製薬用担体、 賦形剤等の医薬上許容される添加剤等を使用 して慣用の手段にょって調製される。
    [0121] この組成物が経 Π用製剤でぁる場合には、 該製剤は消化管か らの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましぃ。 経ロ投与の 錠剤ぉょびカプセ ルは単位量投与形態でぁり、 結合剤、 たとぇ ばシロ ップ、 ァラビァゴム、 ゼラチン、 ソルビッ ト、 ト ラカ ン ト、 ポリ ビニルピロ リ ドンなど ； 賦形薬、 たとぇば乳糖、 トゥ モロコ シ澱粉、 リ ン酸カルシゥム、 ソルビ 'ン ト 、 グリ シンなど ； 潤滑剤、 たとぇばステァ リ ン酸マグネシゥム、 タルク、 ポリ ェ チレングリ コール、 シリ カなど ； 崩壊剤、 たとぇば馬鈴薯澱粉 など ； または許容し得る潤滑剤、 たとぇばラゥ リル硫酸ナ ト リ ゥムなどのょぅな慣用の賦形剤を舍有してぃてもょぃ。 錠剤は 当業界にぉぃて周知の方法でコーティ ングしてもょぃ。 経ロ用 液体製剤は水性または油性懸濁液、 溶液、 シロ ップ、 ェリ キシ ル剤、 その他でぁってもょ く、 ぁるぃは使用する前に水または 他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物でぁってもょぃ。 このょぅな液体製剤は普通に用ぃられる添加剤、 たとぇば懸濁 化剤、 たとぇはソルビッ ト シロ ップ、 メ チルセルロース、 グル コ一ス /糖シロ ップ、 ゼラチン、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ステァ リ ン酸ァルミ ニゥムゲル、 水素化食用脂など ； 乳化剤、 たとぇばレシチン、 モノ ォレィ ン 酸ソルビタ ン、 ァラビァゴムなど ； 非水性ビヒクル、 たとぇば ァーモ ン ド油、 分別ココナ ッ ト油、 油性ェステル、 プロピレン グリ コール、 ェチルァルコールなど ； 防腐剤、 たとぇば p — ヒ ドロキシ安息香酸メ チル、 p —ヒ ドロキシ安息香酸プロピル、 ソルビン酸などを舍有してもょぃ。
    [0122] また注射剤を ti 製する場合には、 末発明のブタジェン化合物 またはその塩に必要にょり P H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存 剤、 可溶化剤などを添加し、 常法にょり皮下、 筋 内、 静脈内 注射剤とする。
    [0123] 以下に、 术発明を実施例にょり具体的に説明するが、 本発明 ばこれらの実施例にょり限定されるものではなぃ。
    [0124] 実施例 1
    [0125] ビス ト リ メ チルシリ ルァ ミ ン 2 7 をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 60 に溶かし、 一 5 0 て 3 0 に冷却し、 この溶液に n—ブ チルリ チゥムの 1 5 % n —へキサン溶液 2 2 ^を約 1 5分間で 滴下する。 ー方、 4 一ク ロロメ チルビリ ジン塩酸塩と ト リ フェ ニルホスフ ィ ンょり調製したゥィティ ッ ヒ試薬 7. 4 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 6 0 ^に懸濁させ、 ー 5 0 て 3 0 てに冷却す る。 このゥィティ ッ ヒ試薬を舍む冷却懸濁液に、 先に調製した ビス ト リ メ チルシリ ルァ ミ ンのリ チゥム塩溶液を約 2時間かけ て滴下する。 この藺、 反応液はー 5 0 'C 3 0 'Cに保っ。 滴 下終了後、 反応液を室温まで昇げて約 0. 5時間撹拌する。 この 反応液に α —メ チル一 4 —メ トキシシンナムァルデヒ ド 3. 9 g を加ぇ 4 0てで 2 4時間撹拌する。 ここまでの反応は窒素雰囲 気下に行ゎれる。 反応終了後、 不溶沈澱物を濾去し、 濾液を減 圧下濃縮する。 残查をシリ カゲルク ロマ トに付し、 展^溶媒と してク ロロホルムを用ぃて精製すると 4 — 〔 4 — ( 4 —メ トキ シフェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン のシス体 0. 8 gが、 次ぃで ト ランス体 1. 2 gが油状物として得 られる。 ト ラ ンス体は 2 5 %塩酸ーェタノ ールにょり塩酸塩と して結晶化され、 さ らに、 メ ダノ ールーィ ソプロ ビルヱ一テル から再結晶する と、 4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4'ーメ トキシフェニ ノレ） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジ ン ' 塩酸塩 • 1/2 水和物 1. 1 gが得られる。 融点 1 7 9 〜 1 8 1 て
    [0126] 実施例 2
    [0127] 実施例 1 で得られた 4 一 〔 4 — ( 4 ーメ トキシフヱニル） ― 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジンのシス体を 2 5 %塩酸ーェタノ ールにて塩酸塩と し、 メ タノ ール一ィ ソプロ ピ ルェーテルから再結晶する と 4 一 〔 (Ζ,Ε) - 4 - ( 4 —メ トキ シフェニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 塩酸塩 0. 7 gが得られる。
    [0128] 上記実施例 1 〜 2 と同様な処理を行ぅ ことにょって以下の化 合物が得られる。
    [0129] 実施例 3
    [0130] 2 - 〔 (ESE) - 4 - ( 4 ーメ トキシフェニル） 一 3 —メチル 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジン · 塩酸塩， 融点 1 5 8 〜 1 6 0
    [0131] 実施例 4
    [0132] 4 一 〔 (B, E) - 4 - ( 2 —メ トキシフェニル） 一 3 —メ チル - 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジン · 塩酸塩 · 4/5 水和物， 融 点 1 9 9 〜 2 0 2 て
    [0133] 実施例 5
    [0134] 2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 2 —メ トキシフェニル） 一 3 —メ チル 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジン · 塩酸塩， 融点 1 8 0 〜 1 8 2 'C
    [0135] 実施例 6— -
    [0136] 4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメ ト キ シフ ェニル） ー 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタジヱニル〕 ピリ ジ ン . 塩酸塩， 融点 2 1 6 〜 2 1 8 'C
    [0137] 実施例 7
    [0138] 2 — 〔 (Ε, Β) - 4 - ( 3 , 4 —ジメ ト キシフェニル） 一 3 — メ チルー1, 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン · 塩酸塩， 融点 1 8 1 〜 1 8 2 て
    [0139] 実施例 8
    [0140] 4 - 〔 (Β,Β) - 4 - ( 2 , 4 —ジメ ト キ シフェニル） ー 3 — メ チル一1, 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジ ン *塩酸塩， 融点 2 1 5 〜 2 1 7 て
    [0141] 実施例 9
    [0142] 2 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 2 , 4 —ジメ ト キ シフェニル） 一 3 — メ チルー 1, 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン · 塩酸塩， 融点 1 7 1 〜： L 7 2 'C
    [0143] 実施例 1 0
    [0144] 4 - C (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフ ェニル） — 3 —メ チル一 1， 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン ' 塩酸塩， 融 点 2 2 9〜 2 3 0 'C (分解）
    [0145] 実施例 1 1
    [0146] 2 - C (Β,Β) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフェニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン ' 塩酸塩， 融 点 1 9 7〜 1 9 9 'C (分解） 実施例 1 2
    [0147] 4 — ( (E, E) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモー 4 —メ トキシフェ ニル） ー 3 —メ チル _ 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジン ' 塩酸 塩， 融点 2 1 1 〜 2 1 3 （分解）
    [0148] 実施例 1 3
    [0149] 2 — 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 —メ トキシフェ ニル） ー 3 —メ チルー 1， 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 塩酸 塩， 融点 1 9 7〜 1 9 9 °C (分解）
    [0150] 実施例 1 4
    [0151] 4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 4 ーメ トキシ一 3 , 5 —ジメ チルフェ ニル） 一 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 塩酸 塩， 融点 2 2 4〜 2 2 5 て （分解）
    [0152] 実施例 1 5
    [0153] 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメ トキシ一 3 , 5 —ジメ チルフェ ニル） ー 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 塩酸 塩， 融点 1 9 5〜 1 9 8 'C (分解）
    [0154] 実施例 1 6
    [0155] 4 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 ーメ トキシ一 3 —メ チルフェニル） 一 3 —メ チル— 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 塩酸塩， 融 点 2 1 3〜 2 1 5 て （分解）
    [0156] 実施例 1 Ί
    [0157] 2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメ トキシ一 3 —メ チルフェニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン * 塩酸塩， 融 点 1 7 7〜 1 7 8 ΐ (分解）
    [0158] 実施例 1 8 2 - 〔 ( Β , Ε) - 4 - ( 4 ーメ トキシ一 3 , 5 —ジメ チルフェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジヱニル〕 一 4 ーォキソ一 3 Η —キナゾリ ン · 塩酸塩， 融点 2 5 0〜 2 5 2 'C (分解） 実施例 1 9
    [0159] 実施例 1 と同様に 4 —クロロメチルビリ ジン塩酸塩と ト リ フ ェニルホスフ ィ ンょり調製したゥ ィ ティ ッ ヒ試薬と or—メ チル — 3 , 4 —ジメ トキシシンナムァルデヒ ドを反応させて得た残 查を混合物のまま、 2 5 %塩酸ーェタノールにょり塩酸塩とし て結晶化し、 さらに、 メタノール一ィ ソプロ ピルェーテルから 再結晶すると、 4 — 〔 ( 3 , 4 ージメ トキシフヱニル） 一 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 塩酸塩が得られる。 融点 2 0 1〜 2 0 3て
    [0160] 実施例 2 0
    [0161] ビス ト リ メ チルシリ ルァ ミ ン 3 0 m をテ ト ラヒ ドロフラ ン 50 miに溶かし、 一 5 0 'C 3 0 'Cに冷却し、 この溶液に n —ブ チルリ チゥムの 1 5 % n —へキサン溶液 2 5 miを約 1 5分間で 滴下し、 ビス トリ メ チルシリルァ ミ ンリ チゥム塩を調製する。 ー方、 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジィ ソブロビルべンジル ク ロラィ ドと ト リ フェニルホスフ ィ ンょり調製したゥ ィ ティ ッ ヒ試薬 1 5 gをテ トラヒ ドロフラ ン 1 5 O m に懸濁させ、 一 5 0 て〜一 3 0 てに冷却する。 このゥ ィチィ ッヒ試薬に、 先に調 製したビス ト リ メ チルシリ ルァ ミ ンリ チゥム塩溶液を約 2時間 かけて滴下する。 この簡、 反応液はー 5 0 'C 3 0 'Cに保っ。 滴下終了後、 反応液を室温まで昇げて約 0. 5時間撹拌した後、 3 — （ 4 ービリ ジル） 一ァク リルァルデヒ ド 3. 5 gを加ぇ 4 0 °Cで 2 4時間撹拌する。 ここまでの操作は窒素ガス中にて行ぅ。 反応終了後、 不溶沈澱物を濾去し、 減圧濃縮し、 残查をシ リ カ ゲルにて精製する と、 4 — 〔 4 — ( 4 —べンジルォキ シ一 3 , 5 —ジィ ソプロ ビルフェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン 5. l gが油状物として得られる。 この油状物を 2 5 %塩酸 ーィ ソプロピルァルコールにて塩酸塩とし、 再結晶すると、 黄 色結晶として 4 ー 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジィ ソプロ ビルフェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン · 塩酸塩 2. 2 gが得られる。 融点 2 3 6〜 2 3 8 'C (分解） 上記実施例 2 0 と同様な処理を行ぅ ことにょって以下の化合 物が得られる。
    [0162] 実施例 2 1
    [0163] 4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 4 ーべンジルォキ シー 3 5 —ジメ チ ルフェニル） ー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン 塩酸塩 · 1 水和物， 融点 1 9 7〜 1 9 8 'C
    [0164] 実施例 2 2
    [0165] 4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 ーべンジルォキシ一 2 3 , 5 — ト リ メ チルフヱニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン， 融点 1 3 6〜 1 3 7 て
    [0166] 実施例 2 3
    [0167] 4 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — （ 4 —メ トキシ一 2 > 3 , 5 , 6 —テ ト ラメ チルフェニル） ー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン， 融点 1 3 0〜 1 3 1
    [0168] 実施例 2 4
    [0169] 実施例 7で得られた 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメ トキ シフェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    [0170] 2. 0 g とョゥ化メ チル 2 0 m を室温で 1 0時間撹拌し、 反応終 ' 了後、 過剰のョゥ化メ チルを減圧下除去し、 残查をメ タノ一ル ーィ ソプロ ピルェーテルから結晶化すると、 2 — 〔 (E, E) - 4
    [0171] — ( 3 , 4 —ジメ トキ シフェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブ タジェニル〕 ー 1 —メ チルピリ ジニゥムァィ ォダィ ド 2.2 gが 得られる。 融点 2 5 1〜 2 5 2 'C (分解）
    [0172] 実施例 2 5
    [0173] 実施例 1 5で得られた 2 — 〔 (Ε,Ε) - ( 4 ーメ トキシー 3 ,
    [0174] 5 —ジメ チルフェニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン 2.7 gをジクロロメ タン 1 5 miに溶かし氷冷する。 次 ぃで、 撹拌しながら三臭化ホゥ素 4.8 gのジクロロメ タン溶液
    [0175] 2 を加ぇ、 氷冷下に 1時間撹拌し、 メ タノール約 1 0 m を滴 下する。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去し、 得られた橙色の残查 をメ タノ ールから再結晶すると、 橙色結晶として 2 — 〔 （Ε,Ε) — 4 — ( 4 —ヒ ドロキシ一 3 , 5 —ジメ チルフェニル） ー 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 臭化水素酸塩 · 1 水和物 1.4 gが得られる。 融点 2 2 4〜 2 2 7て （分解）
    [0176] 上記実施例 2 5 と同様な処理を行ぅ ことにょって以下の化合 物が得られる。
    [0177] 実施例 2 6
    [0178] 4 - 〔 （Ε,Ε)— 4 —（2 —ヒ ドロキシフェニル）一 3 —メ チル —1, 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン · 臭化水素酸塩， 融点 2 3 3 〜 2 3 4 'C
    [0179] 実施例 2 7 2 — ( (E, B) - 4 - ( 2 — ヒ ド ロキ シフ ェ ニル） 一 3 —メ チ ル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジ ン ' 臭化水素酸塩 · 1/2 水 和物， 融点 2 0 6 〜 2 0 8 て
    [0180] 実施例 2 8
    [0181] 4 - 〔 ）一 4 — ( 4 — ヒ ド ロキ シフ ェ ニル） — 3 —メ チル -1, 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン · 臭化水素酸塩， 融点 2 1 9 〜 2 2 1 。C
    [0182] 実施例 2 9 -
    [0183] 2 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 — 匕 ド ロキ シフ ェ ニル）一 3 —メ チル ー 1, 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン · 臭化水素酸塩， 融点 2 2 9 〜 2 3 0 て
    [0184] 実施例 3 0
    [0185] 4 一 〔 （ Ε, Ε)— 4 — ( 3 , 4 —ジ ヒ ドロ キ シフ ェニル） ー 3 ーメ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン ' 臭化水素酸塩， 融点 2 4 9 〜 2 5 0 'C (分解）
    [0186] 実施例 3 1
    [0187] 2 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロ キ シフ ェニル） — 3 ーメ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン · 臭化水素酸塩， 融点 2 2 7 〜 2 2 9 て
    [0188] 実施例 3 2
    [0189] 4 - ( (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ド ロキ シフ ェニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン · 臭化水素酸 塩 · 1/4 水和物， 融点 2 4 5 〜 2 4 6 'C (分解）
    [0190] 実施例 3 3
    [0191] 4 - 〔 (Β, Ε) - 4 - ( 4 一 ヒ ド ロ キ シー 3 , 5 — ジメ チルフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン . 臭 化水素酸塩， 融点 2 3 8〜 2 3 9 （分解）
    [0192] 実施例 3 4
    [0193] 4 - 〔 （ Ε , Ε)— 4— ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 —ヒ ドロキシフ ェニル） 一 3 —メ チル _ 1， 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 臭 化水素酸塩， 融点 2 3 3〜2 3 4 （分解）
    [0194] 実施例 3 5
    [0195] 2 — 〔 （ Ε, Ε)— 4 一 ( 3 , 5 —ジブロモ一 4一ヒ ドロキシフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 臭 化水素酸塩， 融点 2 3 3〜 2 3 6て （分解）
    [0196] 実施例 3 6
    [0197] 4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 ~ ( 4 —ヒ ドロキシー 3 —メ チルフェニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン · 臭化水素酸 塩, 融点 2 2 8〜 2 2 9 'C (分解）
    [0198] 実施例 3 7
    [0199] 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒ ドロキシー 3 —メ チルフェニル） ー 3 —メ チル一 1， 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン ' 臭化水素酸 塩， 融点 2 4 2〜 2 4 4て （分解）
    [0200] 実施例 3 8
    [0201] 2 — 〔 (E,E) - A - ( 4 —ヒ ドロキシー 3 , 5 —ジメ チルフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 キノ リ ン ' 臭 化水素酸塩 · 2/3 水和物， 融点 2 7 2〜 2 7 3 て （分解） 実施例 3 9
    [0202] 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒ ドロキシー 3 > 5 —ジメ チルフ ェニル） 一 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタジェニル〕 一 4 一ォキシ ー 3 H—キナゾ リ ン · 臭化水素酸塩， 融点 2 8 7 〜 2 8 9 て (分解）
    [0203] 実施例 4 0
    [0204] 2 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 2 , 3 , 5 — ト リ メ チルフェ ニル） 一 1 , 3 ーブタジェニル〕 ピリ ジン ' 2/3 水和 物， 融点 1 6 8 〜 1 7 0 て
    [0205] 実施例 4 1
    [0206] 3 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ー ヒ ドロキシ一 2 , 3 , 5 — ト リ メ チルフ ュ ニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン * 臭化水素 酸塩， 融点 2 7 0 〜 2 7 3 "C
    [0207] 実施例 4 2
    [0208] 4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ー ヒ ドロキ シ一 2 , 3 , 5 — ト リ メ チルフェ ニル） 一 1 ， 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン · 臭化水素 酸塩， 融点 2 4 0 〜 2 4 3 *C
    [0209] 実施例 4 3
    [0210] 4 一 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 — ヒ ド ロキ シー 3 , 5 — ジメ チルフ ェ ニル） ー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン · 臭化水素酸塩 '
    [0211] 1/3 水和物， 融点 2 2 1 〜 2 2 3 て
    [0212] 実施例 4 4
    [0213] 4 一 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 3 , 5 —ジィ ソ プロ ピゾレフ ェニゾレ） ー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン · 臭化水素 酸塩， 融点 2 6 7〜 2 6 8 'C (分解）
    [0214] 実施例 4 5
    [0215] 3 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 — ヒ ド ロ キ シ一 3 , 5 — ジィ ソ プロ ピルフ ェニル） ー 1 > 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジ ン · 臭化水素 酸塩， 融点 2 7 7 〜 2 7 9 て （分解）
    [0216] 実施例 4 6
    [0217] 2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 4 — ヒ ド 口キ シー 3 , 5 —ジィ ソプロ ピルフヱニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジ ン ' 臭化水素 酸塩， 融点 2 3 5 〜 2 3 8 'C (分解）
    [0218] 実施例 4 7
    [0219] 4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3 —第 3級ブチル一 4 — ヒ ドロキ シ一 5 —メ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン ' 臭 化水素酸塩， 融点 2 7 5 〜 2 7 7 'C (分解）
    [0220] 実施例 4 8
    [0221] 3 — 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 — ヒ ドロキ シ一 3 5 —ジメ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン 臭化水素酸塩， 融点 2 3 6〜 2 3 7 て （分解）
    [0222] 実施例 4 9
    [0223] 4 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 ーヒ ドロキ シ一 2 3 , 5 ， 6 —テ ト ラメ チルフェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジン 化水素酸塩， 融点 2 4 3 〜 2 4 7 て （分解）
    [0224] 実施例 5 0
    [0225] 3 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 —ヒ ドロキ シー 2 , 3 , 5 , 6 ト ラメ チルフェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン 化水素酸塩， 融点 2 5 6〜 2 6 0 'C (分解）
    [0226] 実施例 5 1
    [0227] 2 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 —ヒ ドロキシ一 2 , 3 , 5 , 6 Τ ト ラメ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジン 化水素酸塩， 融点 2 6 0 〜 2 6 1 て （分解） 実施例 5 2
    [0228] 2 - 〔 (E, E) - 4 - ( 3 , 4 —ジヒ ドロキシフェニル） ー 3 ーメ チル— 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 キノ リ ン ' 臭化水素酸塩， 融点 2 4 5〜 2 4 6 'C (分解）
    [0229] 実施例 5 3
    [0230] 実施例 2 5で得られた 2 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 2 —ヒ ドロキシ フェニル） ー 3 —メ チル一 1 > 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 臭化水素酸塩 1, 6 gをジメ チルスルホキシ ド 2 m -とテ ト ラ ヒ ド ロフラ ン 2 0 m との混合溶媒に溶かし、 これに細かく碎ぃた炭 酸カ リ ゥム 1. 4 gを加ぇる。 4 0〜 5 0 'Cで撹拌しながら、 こ の混合液に α—ブロモプロビォン酸ェチル 1. 8 gを加ぇ、 次ぃ で還流下、 4 8時間撹拌する。 反応終了後、 室温にもどして不 溶物を濾去し、 濾液を減圧下で濃縮する。 得られた残查をシリ カゲルク ロマ トに付し、 展開溶媒ク ロ ロホルムーメ タノ ール ( 3 0 ： 1 ) で精製する。 得られた淡黄色油状物 1. 9 gをメ タ ノール 3 0 こ溶かし、 これに 4規定水酸化ナ ト リ ゥム溶液 2. 5 miを加ぇる。 室温で 2時間撹拌しその後減圧濃縮し、 残液 に水ぉょび 1規定塩酸を加ぇて溶液の PHを約 4 に調整する。 折 出する結晶を濾取し乾燥して得た黄色粉末 1. 5 gをメ タノ ール から再結晶すると、 黄白色結晶性粉末として 2 — 〔 (Ε,Β) - 4 ー ( 2 — ( 1 —カルボキシェ トキシ） フェニル） 一 3 —メ チル ー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジンが得られる。 融点 1 8 3〜 1 8 4
    [0231] 実施例 5 4
    [0232] 実施例 2 6で得られた 4 ー 〔（E,E)— 4 —（ 2 —ヒ ドロキシフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジン ' 臭化 水素酸塩 2. 0 g をジメ チルスルホキ シ ド 3 m とァセ ト ン 3 0 m との混合溶液に溶かし、 これに細かく碎ぃた炭酸カ リ ゥム 2. 6 gを加ぇる。 室温でジメ チルァミノ ェチルクロ 1 J ド塩酸塩 2. 7 gを加ぇ、 還流下に 4 8時藺撹拌する。 反応終了後、 不溶物を 濾去し、 濾液を減圧下濃縮し、 水と酢酸ェチルを加ぇて抽出す る。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去すると、 褐色油妆物が得られる。 この油扰物をィ ソプロ ビルァルコ一ル に溶かし、 次ぃで塩酸一ィ ソプロ ピルァルコールを加ぇ、 さら に、 ィ ソプロピルェ一テルを加ぇて圻 ¾してく る沈鏺物を濾取 すると黄土色粉末 1. 5 gを得る。 ェタノール一ィ ソプロビルェ ーテルから再結晶すると、 黄土色結晶性粉末として 4一 〔 （E， E)— 3 -メ チル一 4 ー （ 2 — （ 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェ トキシ） フェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン ' 2塩酸塩 0. 8 gが得られる。 融点 2 1 5〜 2 1 8 'C (分解）
    [0233] 上記実施例 5 3〜 5 と同様な処理を行ぅ ことにょって以下 の化合物が得られる。
    [0234] 実施例 5 5
    [0235] 4 — 〔 （ E, E)— 4 ー （ 2 — ( 1 —カルボキ シェ トキ シ） フェ ニル） 一 3 _メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジン， 融点 2 1 1〜 2 1 3 'C (分解）
    [0236] 実施例 5 6
    [0237] 2 — 〔 ( E , E) - 4 - ( 4 - ( 1 ーカルポキシェ トキ シ） フェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジ ン， 融点 1 6 5〜： L 6 6 'C 実施例 5 7
    [0238] 2 — 〔 （Ε,Ε)— 3 —メ チル一 4 ー ( 2 - ( 2 — ジメ チルァ ミ ノ ェ ト キ シ） フ ェ ニル） ー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン ' 2塩 酸塩， 融点 2 1 0 〜 2 1 1 °C (分解）
    [0239] 実施例 5 8
    [0240] 2 - 〔 （Ε,Ε)— 3 —メ チル一 4 ー （ 4 — ( 2 - ジメ チルァ ミ ノ ェ ト キ シ） フ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン '
    [0241] 2塩酸塩， 融点 1 9 7 〜 2 0 0 'C
    [0242] 次に、 本発明のブタジェン化合物のぅ ち 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジ ヒ ド ロキ シフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 > 3 —ブ タジェニル〕 ピ リ ジン · 臭化水素酸塩 〔実施例 3 1 の化合物〕 を活性成分とした製剤例を示す。
    [0243] 実施例 5 9 カプセル剤
    [0244] 実施例 3 1 の化合物 2 0 g
    [0245] 微結晶セルロ一ズ 6 5 g
    [0246] ト ゥ モ ロ コ シデ ンプン 2 0 g
    [0247] 乳 糖 2 2 g
    [0248] ポ リ ビニルピロ リ ド ン 3 g 全 量 1 3 0 g
    [0249] 上記成分を常法にょり顆粒化したのち、 ゼラチン硬カプセル
    [0250] 1 , 0 0 0 カプセルに充塡した。 1 カプセル中に実施例 3 1 の 化合物 2 0 mgを舍有する。
    [0251] 実施例 6 0
    [0252] 実施例 3 1 の化合物 5 0 g 微結晶セル α—ズ 4 0 0 g ト ゥモロコ シデンプン 5 5 0 g 全 量 1 , 0 0 0 g 実施例 3 1 の化合物をァセ ト ンに溶解し、 次ぃでこれを微結 晶セルローズに吸着させたのち、 乾燥した。 これを トゥモロコ シデンプンと混合し、 常法にょり散剤として、 実施例 3 1 の化 合物の 2 0倍散剤を調製した。
    [0253] 実施例 6 1 JEM
    [0254] 実施例 3 1 の化合物 1 0 g トゥモロコ シデンプン 1 0 g 乳 糖 2 0 g カルボキシメ チルセルローズカルシゥム 1 0 g 微結晶セルローズ 3 5 g ポリ ビニルビロ リ ドン 5 g タルク 1 0 g 全 量 1 0 0 g 実施例 3 1 の化合物をァセ ト ンに溶解し、 次ぃでこれを微結 晶セルローズに吸着させたのち、 乾燥した。 これに ト ゥモロコ シデンプン、 乳糖、 カルボキシメ チルセルローズカルシゥムを 混合し、 次ぃでポリ ビニルピロリ ドンの水溶液を結合剤として 加ぇて常法にょり顆粒化した。 これを滑沢剤としてタルクを加 ぇて混合したのち、 1錠 1 0 0 の錠剤に打錠した。 1錠中に は実施例 3 1 の化合物 1 0 mgを舍有する。 実施例 6 2 注射剤
    [0255] 実施例 3 1 の化合物 1 0 g 可溶化剤 Nikkol HC0- 60(日光ケ ミカル社製品名） 3 7 g ゴマ油 2 g 塩化ナ ト リ ゥ ム 9 g プロ ピ レ ング リ コール 4 0 g リ ン酸緩衝液 （ 0. 1 M > PH6. 0 ) 1 0 0 g 蒸留水 全 量 1 , 0 0 0 g 実施例 3 1 の化合物、 Nikkol HCO-60. ゴマ油ぉょび半量の プロ ピレングリ コールを混合して約 8 0 'Cで加温溶解し、 これ にリ ン酸緩衝液ぉょび塩化ナ ト リ ゥムとプロビレ ングリ コール を予め溶解した蒸留水を約 8 0 てに加温して加ぇ、 全量 1,000 の水溶液とした。 この水溶液を 2 ^のァンプルに分注して熔 閉したのち、 加温滅菌した。
    [0256] 1管中、 実施例 3 1 の化合物 2 O nigを舍有する。
    [0257] 本発明にょれば、 医薬として有用な新規なブタジェン化合物 が提供される。 本発明のブタジヱン化合物は、 前記の試験の結 果から明らかなとぉり、 5 —リ ポキシゲナーゼの作用を著明に 阻害することができ、 従って 5 —リ ポキシゲナーゼの作用にょ って生成されるァ レルギー発症因子でぁる L T C 4 、 L T D 4 などのロィ コ ト リ ェン類の産生を効果的に抑制することができ る。 また、 术発明のブタジェン化合物は抗ァレルギー作用、 抗 ヒ スタ ミ ン作用、 脂質過酸化防止作用、 血小扳凝集抑制作用を も併ゎせ有する。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1. ー般式
    (式中、 R 1 は水素、 低級ァルキル、 カルポキシ低級ァルキル、 ァ ミ ノ低級ァルキル、 モノ 一もし く はジ一低級ァルキルァ ミノ 低級ァルキル、 ァラルキルを、 η偭の R 2 はそれぞれハロゲン、 低級ァルキル、 低級ァルコキシ、 水酸基を、 R 3 は水素、 低級 ァルキルを、 Hetば、 ピリ ジル、 N—低級ァルキルビリ ジニゥ ム、 キノ リル、 4ーォキソー 3 H—キナゾリルを、 nは 0また は 1〜 4の整数を示す。 但し、 IIが 2〜 4の螯数を示すとき、 n個の R2 は同一または異なってぃてもょぃ。 ）
    で表ゎされるブタジェン化合物またはその塩。
    2. 4 — 〔 （E,E)— 4 — （ 4 —メ トキシフェニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    4 - 〔 (Ζ,Ε) - 4 - ( 4 ーメ トキシフェニル） ー 3 —メ チル — 1 , 3 —ブタジェ二ル〕 ビリ ジン
    2 - C (Ε,Β) - 4 - ( 4 —メ トキシフェニル） ー 3 —メ チル ー 1 ， 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2 —メ トキシフェニル） 一 3 —メ チル — 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2—メ トキシフェニル） 一 3 —メ チル — 1， 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    4 一 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメ トキシフェニル） ー 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    2 — 〔 (Β, Ε) - 4 - ( 3 , 4 — ジメ ト キ シフ ェ ニル） 一 3 — メ チル一 1 > 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    4 - C (Ε.Ε) - 4 - ( 2 , 4 —ジメ ト キ シフ ェニル） 一 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジ ン
    2 — 〔 (Ε5Ε) - 4 - ( 2 , 4 -ジメ ト キ シフ ェ ニル） 一 3 — メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    4 - ί (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフェ ニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    2 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ ェ ニル） — 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロ モ一 4 —メ ト キ シフ ヱ ニル） 一 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン
    2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモ 一 4 ーメ ト キ シフェ ニル） 一 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン
    4 一 〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 —メ ト キ シ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 > 3 — ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —メ ト キ シ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 - C (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメ ト キ シ一 3 —メ チルフ ェニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメ ト キ シー 3 —メ チルフ ェニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    2 — 〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 —メ ト キ シ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 一 4 ーォキ ソ ー 3 H—キナゾリ ン
    4 — 〔 ( 3 , 4 —ジメ トキシフェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 ーブタジェニル〕 ピリ ジン
    4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 > 5 —ジィ ソ プロ ピルフェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジメ チ ルフェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    4 — 〔 （Ε，Ε)— 4 — ( 4 —べンジルォキシ一 2 , 3 , 5 — ト リ メ チルフェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    4— 〔 （Ε,Ε)— 4 — ( 4 —メ トキシー 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラメ チルフェニル） ー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3， 4 —ジメ トキシフェニル） 一 3 — メ チル一 1， 3 —ブタジェニル〕 一 1 —メ チルビリ ジニゥムァ ィ ォダィ ド
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒ ドロキシ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2 —ヒ ドロキシフェニル） ー 3 —メ チ ル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    2 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 —ヒ ドロキシフェニル） ー 3 —メ チ ルー 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 一 ( (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒ ドロキシフェニル） 一 3 —メチ ル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピ リ ジン
    2 — Γ (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒ ドロキシフェニル） 一 3 —メ チ ル一 1 , 3 —ブタジェニゾレ〕 ピ リ ジン
    4 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3， 4 —ジヒ ドロキシフェニル） — 3 ーメ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 3 ーメ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 - [ (Β, Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 — 〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェ ニル） 一 3 —メ チルー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 5 — ジブロ モ 一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 3 —メ チゾレ一 1 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 5 —ジブロ モ一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ェニル） — 3 —メ チル一 1 3 ーブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ヒ ドロキ シー 3 —メ チルフ ェニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ー ヒ ドロ キ シ一 3 —メ チルフェ ニル） — 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジ ン
    2 — 〔 (Ε, Β) - 4 - ( 4 ー ヒ ドロ キ シ一 3 , 5 — ジメ チルフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 キノ リ ン
    2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 3 , 5 — ジメ チルフ ェニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 一 4 —ォキ シ — 3 Η—キナゾ リ ン
    2 — (： (Ε,Ε)— 4 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シー 2 > 3 , 5 — ト リ メ チルフ ェ ニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    3 — 〔 （Ε，Ε)— 4 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シー 2 , 3 , 5 — ト リ メ チルフ ェ ニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 — 〔 （Ε,Ε)— 4 — （ 4 — ヒ ド ロキ シ一 2 > 3 , 5 — ト リ メ チゾレフ ェ ニゾレ） ー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4 ー 〔 (Ε,Ε) — 4 — ( 4 — ヒ ドロキ シ一 3 , 5 —ジメ チルフ ェニル） — 1 , 3 ーブタ ジェニル〕 ピ リ ジ ン
    4― 〔 (Ε,Ε)ー 4 — ( 4 — ヒ ドロ キ シ一 3 , 5 —ジィ ソプ口 ピルフ ェ ニル） — 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン
    3 - 〔 (Ε,Ε)ー 4 ー （ 4 —ヒ ドロキ シ一 3 , 5 —ジィ ソプロ ピルフェニル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    2 ー 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 — ヒ ドロキ シー 3 , 5 —ジィ ソ プロ ピルフ ェニル） ー 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジン
    4 ー 〔 （Ε,Ε) - - ( 3 —第 3級ブチルー 4 ー ヒ ドロキ シー 5 —メ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン
    3 ― 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 — ヒ ドロキシ一 3 , 5 —ジメ チルフ ヱ ニル） — 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジン
    4 ー 〔 (Ε,Β) - - ( 4 — ヒ ドロキ シ一 2 , 3 , 5 ， 6 —テ ト ラ メ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジン
    3 ー 〔 (Ε,Β) - - ( 4 — ヒ ドロキシ一 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラメ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビ リ ジン
    2 - C (Ε,Ε) - - ( 4 — ヒ ドロキ シー 2 , 3 ， 5 , 6 —テ ト ラ メ チルフ ェ ニル） ー 1 ， 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    2 ー 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジ ヒ ドロキ シフ ェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 > 3 —ブタ ジェニル〕 キノ リ ン
    2 ー 〔 (Β,Β) - - ( 2 - ( 1 —カルボキ シェ ト キ シ） フ ェ ニル） ー 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタ ジェニル〕 ビリ ジ ン
    4 ― 〔 (Β,Β)— 3 —メ チル一 4 — ( 2 - ( 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェ ト キ シ） フ ェ ニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ビリ ジン 4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 2 — ( 1 —カルボキシェ トキシ） フェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 4 - ( 1 ーカルボキシェ トキシ） フェ ニル） 一 3 —メ チル一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジン
    2 - 〔 （£，£)ー 3 —メ チルー 4 ー （ 2 — ( 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェ トキシ） フェニル） 一 1 , 3 —ブタジェニル〕 ピリ ジンぉ ょび
    2 — 〔 （Ε,Ε)— 3 —メ チル一 4 ー （ 4 ー （ 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェ トキシ） フェニル） 一 1 ， 3 —ブタ ジェニル〕 ピリ ジン から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。
    3. 請求の範囲第 1項または第 2項に記載の化合物またはその 塩を有効成分として舍有することを特徴とする医薬組成物。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-07-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1989-07-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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